在哺乳动物中少女 自慰，雌性（XX）与雄性（XY）细胞具有性染色体二态性。为了均衡基因抒发水平，在胚胎发育早期，雌性细胞内一条X染色体会发生转录失活（X chromosome inactivation， XCI）。X染色体失活相等，会引起严重的胚胎发育舛错，多种东说念主类技艺舛错疾病，致使胚胎亏蚀。因此商讨X染色体失活过火调控机制具有紧要的科学酷好酷好和临床价值。
X染色体失活伴跟着剧烈的X染色质结构变化，最终呈现为凝缩的异染色质现象，被称为“巴氏小体”。之前对体外小鼠胚胎干细胞（mESC）分化经由的商讨发现，失活X染色体的拓扑结构域（TAD）和区室（compartment）结构王人较着裁汰，同期出现了以宏卫星序列Dxz4为领域的超等结构域（Dxz4-separated megadomains，D-megadomains）。
清华大学人命科学学院颉伟实际室和谐和者前期围绕染色体三维结构在哺乳动物生殖和胚胎发育经由中的变化法例和功能进行了一系列商讨，包括精子发生、卵子发生、着床前胚胎、着床后胚胎和核移植经由等。然则，染色体三维结构在雌性胚胎发育早期X染色体失活经由中的动态变化经由、机制和功能仍不了了。
9月10日，清华大学人命科学学院颉伟课题组、王海峰课题组与好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）课题组谐和在《当然·遗传》（Nature Genetics）杂志发表了题为“早期胚胎发育中失活X染色高档结构的重新建树”（Stepwise de novoestablishment of inactive X chromosome architecture in early development）的商筹划文，系统性方法了小鼠胚胎失活X染色体三维染色质构象的重新建树经由，其中初度报说念了胚胎发育早期失活的X染色体呈现出一种额外的染色质高档结构（Xist-separated megadomains，X-megadomains），并深切谈判了其变成的分子机制和参与均衡失活X染色体上必要基因激活和全局性转录千里默的潜在功能，为深切长入X染色体失活机制以及染色体高档结构与基因转录调控关系提供了紧要参考。
图1.X染色体高档结构在小鼠胚胎发育经由中的动态变化
小鼠胚胎发育经由中，X染色体失活受到精准而动态的调控。从4-细胞时刻运行到囊胚期，父源X染色体发生特异的图章失活（Imprinted XCI）。之后，父源X染色体在胚外组织中保管图章失活现象，而在胚胎细胞中，其率先被已而地再行激活，然后父源或者母源X染色体发生迅速失活（Random XCI）。
在这一职责中，商讨东说念主员讹诈课题组开垦的高智谋sisHi-C期间，系统分析了从1-细胞胚胎到E9.5胚外组织以及E13.5胚胎细胞的X染色体三维结构，涵盖了X染色体图章失活和迅速失活的建树和保管经由。商讨者发现，小鼠胚胎X染色体失活经由中TAD和compartment结构呈现出和mESC分化雷同的裁汰趋势（图1）。但是在小鼠着床后胚胎的胚外组织中出现了一种私有的以Xist位点为领域的超等结构域，因此将其定名为Xist-separated megadomain（X-megadomains）。这一结构在胚内组织发生迅速X染色体失活的初期也已而地出现。之前报说念的D-megadomain则主要在胚胎发育后期出现，并只出目下部分小鼠品系中（图1）。X-megadomains在体外培养的胚外内胚层干细胞（XEN）也存在，何况无意被3D RNA/DNA FISH考据。
图2.黏连卵白（Cohesin）介导的失活X染色体上活跃转录基因的自我灭绝
商讨东说念主员进一步发现，X-megadomains的变成与Xist基因上游调控区域（Xist Regulatory Region，XRR）的增强子活性以及黏连卵白（Cohesin）阿谀具有很好的讨论性。在XEN细胞中敲除XRR区域、千里默Xist抒发或特异性指引Cohesin降解，王人会箝制X-megadomains，而降解CTCF对X-megadomains结构的影响较小。阿谀之前商讨报说念的组卵白乙酰化不错通过乙酰化识别器BRD4进而招募Cohesin的装载（loading）卵白NIPBL，商讨东说念主员提议了X-megadomains变成的分子机制：早期胚胎中Xist基因上游调控区域（XRR）高度活跃的增强子信号促进Cohesin在该区域多量装载，导致Cohesin在隔壁区域多量蕴蓄，并通过环挤压（loop extrusion）变成X-megadomains（图2）。
进一步商讨发现，X-megadomains被箝制后，Xist位点隔壁基因和转录调控序列相等激活，教导Cohesin在Xist和XRR区域的富集可能使得隔壁活跃的DNA区域自我灭绝，以结巴其转录活性向掌握区域扩散，从而幸免周围转录千里默基因的相等激活。因此，通度日跃增强子介导的Cohesin装载和活跃基因的自我灭绝，细胞不错更好地保管失活X染色体上必要的基因激活和全局性转录千里默（图2）。总而言之，该职责揭示了小鼠胚胎失活X染色体高档结构的重新建树经由，以过火潜在的基因调控功能。
清华大学人命科学学院颉伟教养、王海峰助理教养和好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）教养为论文的通信作家，清华大学人命科学学院博士后杜振海、2019级博士生胡梁俊、2018级博士生邹卓宁和2019级博士生刘好意思铄为论文共同第一作家。清华大学人命科学学院2022级博士生李梓晗、博士后卢绪坤，好意思国密歇根大学医学院克莱尔·哈里斯（Clair Harris），重庆医科大学教养向云龙，清华大学人命科学学院博士后陈凤玲、于广、许锴和2022级博士生孔凤也在该课题中作出了紧要孝顺。
该课题获取了清华大学实际动物中心的纵容协助和复古。商讨获取国度当然科学基金会、国度科技部要点研发贪图、清华-北大人命科学长入中心、好意思国国立卫生商讨院（NIH）国度等闲医学科学商讨所（NIGMS)、好意思国国立卫生商讨院（NIH）国度儿童健康与东说念主类发展商讨所（NICHD）和中国博士后科学基金的经费复古。王海峰获取清华大学笃实专项贪图和本源公益基金资助。颉伟是HHMI国外商讨学者和新基石商讨员。
论文邻接：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01897-2
（
电击 调教作家：清华大学